Gaby Hoffmann comenzó a actuar en comerciales a la edad de cuatro años para ayudar a pagar las cuentas de la familia. En 1989 protagonizó su primera película, El campo de los sueños, con Kevin Costner. Pronto se consolidó como actriz infantil apareciendo en éxitos como Tío Buck al rescate (1989) y Sintonía de amor (1993), junto con Now and Then (1995), Volcano (1997), Entre nosotras (1998) y 200 Cigarettes (1999) cuando era adolescente. Ingresó al Bard College de Nueva York para obtener una licenciatura en literatura y escritura, y alrededor de 2001, dejó temporalmente su carrera como actriz para completar sus estudios y se graduó en 2004. Desde 2007, Hoffmann regresó gradualmente a la actuación. En los últimos años, ganó reconocimiento por sus papeles en Transparent (2014-2019) y Girls (2014-2017), que le valieron tres nominaciones al premio Primetime Emmy. En 2021 la podremos ver en el papel protagónico de C'mon C'mon junto a Joaquin Phoenix.