Marisa Tomei nació el 4 de diciembre de 1964, en Brooklyn, Nueva York, sus padres Patricia "Addie" Bianchi, profesora de inglés, y Gary Tomei, un abogado, eran de ascendencia italiana. Marisa tiene un hermano, el actor Adam Tomei. Cuando era niña, la madre de Marisa le corregía su forma de hablar para eliminar su fuerte acento de Brooklyn. Cuando era adolescente, Marisa asistió a la Escuela Secundaria Edward R. Murrow y se graduó en la clase de 1982. Llevaba un año estudiando en la Universidad de Boston, cuando decidió abandonar sus estudios para aceptar un papel estelar en la telenovela As the World Turns. Este papel le ayudaría a abrirle las puertas al cine en 1984 al debutar en The Flamingo Kid.

Fue en 1987 cuando se dio a conocer gracias a su papel de Maggie Lawton en la serie de comedia A Different World, para luego participar junto a Joe Pesci en Mi Primo Vinny, que le dio el Oscar a la Mejor Actriz de Reparto.

El reconocimiento la llevó a participar en cintas como Chaplin, Corazón indomable y Sólo tú, al lado de Robert Downey Jr.

Marisa Tomei siempre ha llamado la atención de críticos y público gracias a su versatilidad tanto en protagónicos (Desprende las estrellas, Detrás de la noticia), como en aclamados roles secundarios (Lo que ellas quieren, Antes que el diablo sepa que has muerto).

Y ha estado nominada al Oscar como Mejor Actriz de Reparto en otras dos ocasiones por su participación en En la habitación y El Luchador.

Su más reciente aparición cinemtográfica fue en Spiderman: De regreso a casa.