Ike Barinholtz pasó dos años en Amsterdam con la famosa compañía de mejora de la comedia, "Boom Chicago", junto con Jordan Peele, Josh Meyers y Nicole Parker. Barinholtz fue el anfitrión de "Worst of Boom Night", durante el décimo aniversario de "Boom Chicago", donde interpretaron su peor material de programas anteriores. Desde los primeros años de los 2000, Barrinholtz participó en varias películas y series. Actuó junto a Seth Rogen en la comedia Buenos vecinos (2014), así como en su secuela del 2016. También en 2016 interpretó al guardia de la prisión Griggs en la película Escuadrón Suicida de DC Comics. De 2012 a 2017, Barinholtz apareció en un papel regular como el enfermero Morgan Tookers en la serie de comedia The Mindy Project. Además, fue escritor y editor de historias en la serie. Recientemente, protagonizó junto a John Cena y Leslie Mann la comedia No me las toquen (2018). En 2021 forma parte de Moxie, cinta de Netflix dirigida por Amy Poehler basada en la novela homónima de Jennifer Mathieu.