Michaela McManus se graduó de la Universidad de Fordham, asistió al programa de actuación de posgrado de la NYU antes de irse para seguir su carrera en Los Ángeles. Empezó su carrera uniéndose al elenco de la quinta temporada de One Tree Hill (2008) interpretando a Lindsey Strauss, el interés amoroso de Lucas Scott (Chad Michael Murray). Después de completar su trabajo en One Tree Hill, obtuvo un papel como invitada en la quinta temporada de CSI: NY (2008), y se anunció que se uniría al elenco de la décima temporada de Ley y orden: Unidad de víctimas especiales (2008) como la Asistente del Fiscal de Distrito Kim Greylek. Sin embargo, dejo de aparecer a mitad de la temporada cuando ADA Alexandra Cabot (Stephanie March) regresó al programa. Desde entonces, tuvo papeles como invitada en programas como The Vampire Diaries (2010) y Awake (2012). En noviembre de 2020, McManus fue elegida para un papel recurrente en la tercera temporada de la serie de suspenso psicológico de Netflix You.