Celia Weston comenzó su carrera en los escenarios, haciendo su debut en Broadway en 1979. En el 81 se unió al elenco de la comedia de la CBS Alice como Jolene Hunnicutt hasta que la serie terminó en 1985. Weston más tarde dijo que su papel en Alice obstaculizó su carrera cinematográfica. Aunque inicialmente había rechazado el papel, admitió que "el dinero se volvió tan fenomenal que tuve que hacerlo". Fue nominada para el Premio Independent Spirit a la mejor actriz de reparto por su papel de Mary Beth Percy en la película dramática del crimen de 1995, Pena de muerte, junto a Susan Sarandon. También recibió una  nominación al Premio Tony por su actuación en la comedia The Last Night of Ballyhoo (1997). En televisión tuvo papeles recurrentes en Modern Family, American Horror Story: Freak Show y Hunters. En 2020, Celia forma parte del elenco de la adaptación cinematográfica del libro de autoayuda, El secreto, que se centra en el poder del pensamiento positivo.