William Atherton estudió actuación en la Drama School de Carnegie Tech y se graduó de la Universidad Carnegie-Mellon en 1969. Tuvo éxito en los escenarios de Nueva York inmediatamente después de graduarse y trabajó con muchos de los mejores dramaturgos del país, incluidos David Rabe, John Guare y Arthur Miller, ganando numerosos premios por su trabajo dentro y fuera de Broadway. Obtuvo su gran oportunidad interpretando al desventurado fugitivo Clovis Poplin en Loca evasión (1974), el debut cinematográfico de Steven Spielberg. Atherton apareció en la cinta de comedia Los cazafantasmas (1984) como el agente de la EPA Walter Peck. El siguiente año, Martha Coolidge eligió a Atherton para interpretar al profesor Jerry Hathaway en la comedia adolescente Real Genius (1985). Atherton También participó en la exitosa película de acción Duro de matar (1988), y repitió el papel en su secuela de 1990.