Damon Wayans Jr. hizo su debut cinematográfico cuando fue elegido para el largometraje de su padre, el actor and comedian Damon Wayans, Blankman (1994), interpretando al joven Kevin. Ganó gran reconocimiento por interpretar a Brad Williams en la comedia de situación de ABC Happy Endings (2011-2013), por la que fue nominado al premio Critics' Choice Television al mejor actor de reparto en una serie de comedia en 2012. Wayans fue elegido para el personaje de Coach en la comedia New Girl (2011-2018), presentada por Zooey Deschanel. Aunque solo apareció en el piloto, el actor regresó en la tercera temporada luego de la cancelación de Happy Endings. En 2014, protagonizó la película de comedia Agentes del desorden y proporcionó la voz de Wasabi en Grandes Héroes. En 2020 protagonizó la comedia romántica de Netflix Amor garantizado, y próximamente lo veremos de nuevo en la plataforma en The Perfect Find (2023).