Gretchen Mol asistió a The American Musical and Dramatic Academy y se graduó en William Esper Studio. También trabajó durante un tiempo como acomodadora en Angelika Film Center en Nueva York e hizo trabajos de modelo mientras perseguía su sueño de convertirse en actriz profesional. Comenzó a aparecer en revistas en 1994 y no pasó mucho tiempo antes de que un agente de talentos la descubriera. El agente le consiguió su primer trabajo como actriz: un comercial de televisión para Coca-Cola. Mol hizo su debut cinematográfico en Girl 6 (1996) de Spike Lee, y continuó trabajando en varios proyectos de cine y televisión. Se volvió más conocida por su papel de Gillian Darmody en la serie de HBO Boardwalk Empire (2010-2014). En 2022 la podremos ver en el papel principal de Michelle en la nueva serie protagonizada por Jon Bernthal American Gigolo, serie dramática de televisión basada en la película de 1980 del mismo nombre.