La primera aparición de Sean Astin en la pantalla grande fue junto a su madre, la actriz Patty Duke, en la película para televisión Please don’t hit me, mom (1981). A los trece años interpretó a Mikey en el clásico filme de aventura Los goonies (1985). En 1994 dirigió y coprodujo con su esposa, Christine Astin, el cortometraje Kangaroo Court (1994) por el cual recibió una nominación al premio Oscar. Otro personaje icónico en su carrera fue el de Samzagaz Gamyi que interpretó en la trilogía de El señor de los anillos, conformada por La comunidad del anillo (2001), Las dos torres (2002) y El retorno del rey (2003). Después, Astin participó en la comedia romántica Como si fuera la primera vez (2004), Smile (2005) y Click: perdiendo el control (2006). En televisión participó en las series 24, en el papel de Lynn McGill; en la serie animada infantil Oso: agente especial; la serie de terror The strain como él mismo, y en la segunda temporada de Stranger Things en el papel de Bob Newby, interés amoros de Winona Ryder. Su próximo proyecto es como protagonista junto a Julianne Moore del drama romántico dirigido por Sebastian Lelio, Gloria Bell (2018).