Amy Smart comenzó su carrera como modelo en Italia y posteriormente se matriculó en la escuela de actuación. Su primer papel en el cine fue en la película de terror antológica del director Martin Kunert Campfire Tales (1997). Obtuvo un amplio reconocimiento después de aparecer en el drama adolescente principal Varsity Blues (1999), así como por su papel recurrente como Ruby en la serie de televisión Felicity (1999-2001). Ella siguió esto con un papel principal en la comedia universitaria Road Trip (2000), y coprotagonizó la comedia de Jerry Zucker, El mundo está loco loco (2001). En un cambio de género, Smart obtuvo un papel principal frente a Ashton Kutcher en el drama de ciencia ficción de 2004 El efecto mariposa. Smart coprotagonizó con Ryan Reynolds y Anna Faris la comedia romántica Sólo amigos (2005). En marzo de 2011, Smart se unió a la serie dramática de Showtime Shameless en el personaje recurrente Jasmine Hollander. En 2020 forma parte del elenco principal de la nueva serie Stargirl.