James LeGros asistió al Conservatorio Profesional en South Coast Repertory en Costa Mesa, California, así como a la Universidad de California en Irvine. En 1989 LeGros ganó reconocimiento cuando apareció como Rick en Drugstore Cowboy de Gus Van Sant. Años más tarde interpretó uno de los papeles por el que es mejor conocido: Chad Palomino, una diva de actuación masculina con un sinfín de demandas estelares "a-list" para un director y equipo de "película b", en la comedia dramática de Tom DiCillo Living in Oblivion (1995), protagonizada por Steve Buscemi y Catherine Keener. En la pantalla chica fue miembro del reparto en la serie de televisión Ally McBeal en el 2000 y fue estrella invitada en series como Roseanne, Punky Brewster, The Outer Limits y Friends. En 2020 formará parte del elenco principal en la nueva serie original de Amazon Studios Hunters, a lado de Al Pacino, Logan Lerman, Jerrika Hinton, Josh Radnor, Kate Mulvany, Tiffany Boone, entre otros.