Manuel García-Rulfo empezó a actuar desde muy pequeño: su abuelo, que era fanático del cine, lo ponía a actuar y veían las grabaciones mientras comían. Sus padres al principio no entendían su vocación pero después lo apoyaron y Manuel fue a estudiar actuación a Nueva York y, más tarde, a Los Ángeles, donde consiguió sus primeros trabajos en cortometrajes. Regresó a México para seguirse preparando y asistir a castings, y así consiguió trabajar en películas mexicanas como La última y nos vamos (2009), 180 grados (2009), La noche de las flores (2011) y la película mexicana de Manolo Caro, La vida inmoral de la pareja ideal (2016), junto a Cecilia Suárez, Ximena Romo y Sebastián Aguirre. García-Rulfo hizo su debut en la industria estadunidense en Bless me, Ultima (2013) y no ha dejado de estrenar películas exitosas desde entonces: participó en la película independiente Cake (2014), en el western Los magníficos siete (2016), en El asesinato el Oriente Express (2017) y más recientemente en Sicario: día del soldado (2018).