J. Smith-Cameron asistió a la Universidad Estatal de Florida durante un año y se inscribió en su Escuela de Teatro, donde conoció al director de cine Victor Nuñez, quien la eligió como protagonista en su película Gal Young 'Un (1979). Pasó la mayor parte de su carrera en el teatro, haciendo su debut en Broadway en la obra de Beth Henley de 1982 Crimes of the Heart. Recibió una nominación al premio Tony a la mejor actriz destacada en una obra de teatro por la obra de Timberlake Wertenbaker Our Country's Good (1989). También fue nominada al Premio Drama Desk a Mejor Actriz en una Obra por Juno and the Paycock (2014) de Seán O'Casey. Por su papel en la película Nancy (2018), fue nominada al premio Independent Spirit a la mejor actriz de reparto. Obtuvo prominencia por sus papeles en las series de televisión Rectify (2013-2016) y Succession (2018-2023), la última de las cuales le valió dos nominaciones al premio Primetime Emmy.