Mary Rose Byrne nació el 24 de julio de 1979 en Balmain, Sydney, Nueva Gales del Sur, Australia. Byrne comenzó a tomar clases de actuación a la edad de ocho años, uniéndose al el Teatro Australiano para Jóvenes de Sydney y luego asistió a la Universidad de Sydney. En 1999, Byrne estudió actuación en el Atlantic Theatre Company en Nueva York.

Mientras proseguía con sus estudios, la actriz australiana debutó en el cine con el filme Dallas Doll, cuando tenía 13 años. Tras aparecer en series en su país, como Los rompecorazones en el año 2002, le llegó su primera gran oportunidad en Hollywood haciendo una pequeña aparición en La guerra de las galaxias: Episodio II-El ataque de los clones.

Después vendrían los éxitos de Troya y 28 semanas después. Es una especialista en cine de ciencia ficción, teniendo en su trayectoria las cintas Sunshine, Alerta solar, Presagio y también en películas de terror como La noche del demonio. Asimismo, ha explorado la comedia en producciones como Damas en guerra, Buenos vecinos y Una espía despistada. En 2012, Byrne comenzó a salir con el actor estadounidense Bobby Cannavale. La pareja tienen dos hijos juntos.