Neal McDonough nació el 13 de febrero de 1966 en Dorchester, Massachusett, hijo de los irlandeses  Catherine (Bushe) y Frank McDonough, propietarios de un motel. Creció en Barnstable, Massachusetts, se graduó de Barnstable High School y asistió a la Universidad de Syracuse. Fue miembro de la Fraternidad Sigma Chi y se graduó con una Licenciatura en Bellas Artes en 1988.

McDonough apareció con frecuencia como el Capitán Laser, inspirando a los jóvenes estudiantes a completar sus estudios. Estudió por un corto tiempo en la Academia de Música y Arte Dramático de Londres. McDonough ha tenido muchas apariciones en televisión y cine desde 1991, participó en Star Trek: Primer contacto (1996), Minority Report (2002), Timeline (2003), Pisando fuerte (2004), The Guardian (2006), La conquista del honor (2006) y Capitán América: El primer vengador (2011). Sus apariciones televisivas incluyen Hermanos de sangre (2001), Metrópolis (2002) Mujeres desesperadas (2004), Investigación médica (2004), Tin Man (2007), Justificado: La ley de Raylan (2010) y más recientemente DC's Legends of Tomorrow (2016).

En diciembre de 2003 contrajo matrimonio con la modelo sudafricana Ruvé Robertson. Actualmente viven en Los Ángeles, California, con sus cuatro hijos.