Douglas Smith empezó a actuar desde la infancia en las producciones de teatro de su escuela. Fue años después que el público lo vio por primera vez en la pantalla grande como una versión joven del personaje de Brendan Fraser en Blast from the Past (1999). Los siguientes años participó en numerosas series de televisión, tanto en Australia como en Estados Unidos. Smith se volvió conocido por su papel habitual como Ben Henrickson en la serie de HBO Big Love (2006-2011), que se emitió durante cinco temporadas. En 2013, Smith interpretó a Tyson, el medio hermano cíclope de Percy Jackson en la película Percy Jackson y el mar de los monstruos. Recientemente actuó en la sierie The Alienist (2018-2020), un drama criminal del siglo XIX creado por Cary Fukunaga basado en la novela de 1994 del mismo nombre, y en la segunda temporada de Big Little Lies (2019) de HBO como Corey Brockfield. Próximamente lo veremos en No te preocupes, cariño (2022), la nueva película dirigida por Olivia Wilde.