Melinda y Melinda sigue a un grupo de cuatro escritores que trabajan en el negocio del teatro. Una noche, durante la cena están discutiendo lo que creen que son las verdades de la vida real que subyacen en su trabajo y surge la pregunta: ¿es la vida naturalmente cómica o trágica? Para poder demostrar los argumentos de cada punto de vista, se centran en una situación principal: la llegada inesperada de Melina. Para contar la tragedia, uno de los escritores describe a Melinda como una mujer divorciada, sumida en la depresión, situación que empeora cuando conoce a un músico y se enamora de él. Aunque al principio esto parece mejorar su vida, el drama continúa asediándola. Por otro lado, en la comedia, la misma protagonista separada de su marido, busca darle un giro positivo a su vida con un nuevo empleo y distintos amigos. Estas narraciones pondrán luz en los problemas de la vida de este grupo: un matrimonio que está a punto de colapsar y lo que aparenta ser un problemático triángulo amoroso, solo resulta ser falta de comunicación.
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