Manifest comienza en 2013 cuando conocemos a la familia Stone: mamá, papá, sus hijos adultos Michaela y Ben, su esposa Grace y sus gemelos de 10 años, Olive y Cal, quienes tiene leucemia terminal. Mientras esperan abordar su vuelo sobrevendido desde Montego Bay de regreso a Nueva York, Michaela, Ben y Cal intercambian sus boletos y toman un vuelo posterior. Una turbulencia intensa golpea al vuelo y luego se desvía a un aeropuerto diferente para aterrizar. Una vez en tierra, el avión se encuentra con un grupo de agentes federales que les dicen a los pasajeros y a la tripulación que no acaban de completar un vuelo de tres horas sino que han pasado cinco años y medio, y el vuelo 828 fue declarado desaparecido y todos a bordo han sido dados por muerto. Pronto, los pasajeros comienzan a darse cuenta de que, si bien no han envejecido ni un día, el tiempo sí pasado. Michaela se entera de que su prometido se ha casado con su mejor amiga. La hermana gemela de Cal es ahora una adolescente que creció sin un padre. Y cuando Ben y Michaela descubren que ambos están escuchando voces que les dicen lo mismo, comienzan a darse cuenta de que tal vez los pasajeros del vuelo 828 no solo perdieron cinco años, sino que obtuvieron algo que aún no entienden.