El doctor Gregory House es un hombre brillante pero extremadamente molesto, que a pesar de tener un increíble talento como médico, su capacidad para tratar con sus pacientes es nula. Esta situación enfurece a su jefa, la decana de medicina Lisa Cuddy. Sin embargo, ella lo mantiene porque cuando el resto de los médicos no saben qué hacer, House entra en acción. El mejor amigo de House es el Jefe de Oncología del hospital, James Wilson, quien, a diferencia de House, es una persona más consciente y considerada, pero también extremadamente leal. Recientemente House contrató a un nuevo miembro para su equipo de diagnóstico, el doctor Eric Foreman, quien, a pesar de su experiencia académica, parece haber conseguido el trabajo porque era un delincuente juvenil. House planea usarlo para irrumpir en los hogares de los pacientes en búsqueda de pistas para el diagnóstico. Foreman se une a los dos miembros del personal, Robert Chase, un niño rico cuyo padre parece haberle conseguido este trabajo, y Allison Cameron, quien aparentemente consiguió su trabajo debido a su apariencia. Las cosas marchan bien hasta que llega un nuevo presidente al hospital, el multimillonario empresario Edward Vogler. A Vogler le disgusta inmediatamente House y, después de expulsar a Cameron, intenta deshacerse de él porque afirma que es un peligro para el hospital.
