Jennifer Jason Leigh es la hija de la guionista Barbara Turner y del actor Vic Morrow. Nació el la ciudad de Los Ángeles, California, el 5 de febrero de 1962. Inició su carrera aún siendo una niña con la cinta The Spy Who Never Was (1976, tenía solo nueve años). Tras participar en un curso de verano de actuación a los 14 años consiguió un papel en la cinta Walt Disney’s Wonderful World of Color: The Young Runaways. A partir de ahí su carrera fue en ascenso.

En total Jennifer ha trabajado en más de 96 producciones (tanto de cine como de televisión).

Entre sus filmes más destacados se encuentran: Dolores Claiborne (1995), Washington Square (1997), eXistenZ (1999), Camino a la perdición (2002), El Maquinista (2004), Margot at the Wedding (2007) y Anomalisa (2015).

En 2001 escribió y codirigió junto a Alan Cumming el filme The Anniversary Party.

En 2016 fue nominada por su actuación en Los ocho más odiados (2015) de Quentin Tarantino.

Actualmente participa en las series Twin Peaks y Atypical.