Mary-Louise Parker nació el 2 de agosto de 1964, en Carolina del Sur, Estados Unidos. En su etapa escolar participó en diversas obras teatrales, lo que la llevó a estudiar actuación en la Escuela de Arte de Carolina del Norte antes de mudarse a Nueva York. Mientras buscaba audiciones, Mary trabajo en una zapatería, midiendo pies. Hizo su debut en Broadway en 1990, en la puesta en escena de la obra Prelude to a Kiss, en el personaje de Rita, con lo que empezó a cosechar triunfos en la escena teatral de Broadway.

Tras su actividad recurrente en los escenarios teatrales, Parker apareció en el cine en importantes cintas como Tomates Verdes Fritos (1991), Grand Canyon (1991) El Cliente (1994) y Balas sobre Broadway (1994), donde trabajo con los directores Jon Avnet, Lawrence Kasdan, Joel Schumacher y Woody Allen. Parker siempre ha alternado sus participaciones en el cine, con sus papeles en teatro, lo que le permitió en 2001 ganar un premio Tony por la obra Proof y un Emmy por la serie televisiva “Angels in America”.

Pero es su papel como Nancy Botwin, una madre de familia que tiene que vender droga para mantener su nivel de vida alto, en la serie Weeds, lo que volvió a la actriz en todo un icono moderno. El papel le valió un Globo de Oro en 2006, además de múltiples nominaciones en los años subsecuentes.

En su trayectoría, la actriz ha aparecido en cintas como Dragón Rojo (2002), El asesinato de Jesse James (2007), Las crónicas de Spiderwick (2008), RED (2010), Golden Exits (2017) y Operación Red Sparrow (2018), entre otras.

La actriz forma parte activa de la organización Hope North, que lleva educación y salud a victimas jóvenes de la guerra de Uganda.