Al inicio de su carrera, Ernie Hudson consiguió varios papeles como invitado en series de televisión, una de ellas Fantasy Island en un episodio de primera temporada como un hombre vudú llamado Jamu. Ganó fama interpretando a Winston Zeddemore en la película Los Cazafantasmas (1984) y su secuela de 1989. También audicionó para repetir el papel de la serie animada, The Real Ghostbusters, pero el trabajo fue dado a Arsenio Hall. Interpretó al sargento de policía Albrecht en El cuevo (1994) y el papel de Harry McDonald, el superior del FBI del personaje de Sandra Bullock en el largometraje Miss Simpatía (2000). A partir de 2015, Hudson tiene un papel recurrente como Jacob, un agricultor orgánico que es el interés romántico de Frankie Bergstein (Lily Tomlin) en la serie Grace and Frankie. Hudson apareció en el reboot de los Cazafantasmas de 2016, interpretando a Bill Jenkins, el tío del personaje principal de Leslie Jones, Pattie Tolan. En agosto de 2019, confirmó su participación en Ghostbusters: Afterlife (2020) dirigida por Jason Reitman, uniéndose a los miembros originales del reparto, Sigourney Weaver, Dan Aykroyd, Bill Murray y Annie Potts.