Spencer Treat Clark hizo su debut como actor en la televisión en la serie Another World en 1994, a lo que le siguieron un par de películas para televisión antes de debutar en la pantalla grande en Terror en la calle Arlington (1999). Participó en películas importantes como Doble riesgo (1999) bajo la dirección de Bruce Beresford, así como en la premiada Gladiador (2000) del director Ridley Scotty. Otra de sus apariciones importantes fue en en el filme de ciencia ficción de M. Night Shyamalan, El protegido (2000), y en el 2003, trabajó bajo la dirección de Clint Easwood en la cinta de crimen y misterio Río Místico (2003). Ha participado en otras películas como el filme de terror La venganza de la casa del lago (2009) y Mucho ruido y pocas nueces (2012), pero su más reciente popularidad se debe a sus apariciones en televisión: desde el 2015 realiza el papel de Werner von Strucker en la serie Agents of S.H.I.E.L.D y el de Adrian en Animal Kingdom desde el 2016. El actor repetirá su papel como el hijo de David Dunn, Joseph, en la nueva entrega del director M. Night Shyamalan, Glass (2019).