Después de abandonar la universidad para perseguir una carrera actoral, Robert Patrick tomó un trabajo como pintor de casas, se mudó de Ohio a Los Ángeles, California, y tabajó en un bar para complementar sus ingresos e incluso vivió en su propio automóvil. Protagonizó varias películas de televisión directas al video antes de obtener el papel que lo lanzó a la fama como el villano T-1000 de metal líquido que cambia de forma en la exitosa película de James Cameron Terminator 2: El juicio final (1991). Después de eso, obtuvo papeles en varias películas como El último gran héroe (1993), Fuego en el cielo (1993) y Striptease (1996). Robert también tuvo presencia en la televisión: tuvo un papel regular en la sexta temporada de True Blood de HBO y apareció en la temporada final; interpretó el papel principal de Cabe Gallo en la serie Scorpion desde el 2012 hasta su final en 2018, y tuvo un papel secundario en la primera temporada en From Dusk Till Dawn: The Series (2014) de Robert Rodriguez. En 2019 interpreta el papel de Capitán Perry en La lavandería, cinta protagonizada por Meryl Streep, Gary Oldman y Antonio Banderas sobre los Papeles de Panamá.