En 1947 en Chicago, un inmigrante judío de Polonia y dueño de un bar, Leonard Chess (Adrien Brody), contrata a un combo de blues, que incluye al guitarrista Muddy Waters (Jeffrey Wright) y al armónico Little Walter (Columbus Short) para que toquen en su negocio. El éxito de Waters y Walter lleva a Chess a abrir las puertas a los músicos negros y a comenzar un nuevo sello discográfico en 1950: Chess Records. Esto atrae a estrellas como Etta James (Beyoncé Knowles), Howlin 'Wolf (Eamonn Walker) y Chuck Berry (Mos Def). Inevitablemente, las líneas comerciales y personales se difuminan a medida que se desarrollan las vidas a veces turbulentas de los músicos. Una historia de sexo, violencia, raza y rock and roll en la década de 1950 en Chicago, Cadillac Records sigue las emocionantes pero turbulentas vidas de algunas de las leyendas musicales de Estados Unidos delante y detrás de los escenarios.