A los 12 años, Clarke Peters tuvo su primera experiencia teatral en una producción escolar de My Fair Lady, pero comenzó a tener grandes ambiciones para trabajar en el teatro a los 14 años. En 1971, su hermano mayor le permitió trabajar como diseñador de vestuario para una producción del musical Hair en París, en la que Peters protagonizó más tarde. En 1973, Peters se mudó a Londres, donde formó una banda de soul, The Majestics. Sin embargo, la música no era su principal ambición pues él prefería trabajar en el teatro. Después de participar un varios musicales y obras en el teatro del West End y en Broadway, Peters se volvió familiar para los televidentes como el detective Lester Freamon en la serie de HBO The Wire (2002-2008). Los créditos cinematográficos de Peters incluyen Endgame (2009), en la que interpretó a Nelson Mandela, la película de Spike Lee Red Hook Summer (2012) y Tres anuncios por un crimen (2017). En 2020, Peters volvió a trabajar bajo la dirección de Lee en su nueva película, 5 sangres.