Después de asistir a la Universidad Estatal de Wayne, Tom Sizemore obtuvo su maestría en teatro de la Universidad de Temple en 1986. Luego se mudó a la ciudad de Nueva York y trabajó atendiendo mesas mientras actuaba en obras de teatro. Su primer gran oportunidad en pantalla llegó cuando Oliver Stone lo eligió para un papel secundario en Nacido el cuatro de julio (1989). A principios de la década de 1990 continuó con papeles importantes en películas como Guilty by Suspicion (1991), La fuga (1993) y Zona de impacto (1993). Su primer gran papel principal fue en La reliquia (1997), el thriller de efectos de gran presupuesto dirigido por Peter Hyams. Interpretó el papel del sargento Horvath en Salvando al soldado Ryan (1998), un paramédico psicótico en Al límite (1999) dirigido por Martin Scorsese, y un papel principal en el drama militar La caída del Halcón Negro (2001) dirigido por Ridley Scott. En el 2017 interpretó a Anthony Sinclair en la serie Twin Peaks, en el regreso a la televisión de dicha producción.