Barry Pepper se matriculó en la universidad y se especializó en marketing y diseño gráfico, pero después de involucrarse en el Vancouver Actors Studio, decidió perseguir una carrera actoral. Barry consiguió su primer papel en la serie canadiense Madison (1993-1996) y siguió apareciendo en otras series prominentes antes de pasar a papeles más prestigiosos en los Estados Unidos. Después de apariciones menores en la pantalla grande, Pepper obtuvo su papel importante en el drama de la Segunda Guerra Mundial de Steven Spielberg, Salvar al soldado Ryan (1998). Continuó con proyectos exitosos como la adaptación de Stephen King Milagros inesperados (1999) y la premiada Temple de acero (2010), además de elogiados papeles en televisión como el de Robert F. Kennedy en la miniserie de 2011 The Kennedys, por la que ganó el premio Primetime Emmy como actor principal destacado en una miniserie o película. En 2021, aparece en la cinta dirigida por Mark Raso Disomnia (2021), un drama distribuido por Netflix.